auf dem Gebiet der arteriellen Thromboseforschung

PROVASA: kontrollierte doppelblind-randomisierte Studie zur intraarteriellen Applikation von endothelialen Progenitorzellen ("Stammzelltherapie") bei Patienten mit peripherer AVK im Stadium III und IV nach Fontaine

Studienleitung:
Prof. Dr. A. Zeiher (Chefarzt der Klinik für Kardiologie/ Nephrologie/ Angiologie/ Hämostaseologie), Prof. Dr. E. Lindhoff-Last (Leiterin des Schwerpunktes Angiologie/ Hämostaseologie)

Projektbeschreibung:
Hierbei handelt es sich um eine Studie zur Behandlung von schwersten Durchblutungsstörungen der Beine bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlußkrankheit (PAVK) oder Patienten mit Morbus Winiwarter-Buerger. Eingeschlossen werden Patienten mit Stadium III (Ruheschmerzen) oder stabilem Stadium IV (Ulcus) nach Fontaine. Insbesondere für Patienten mit Gefäßverschlüssen im Unterschenkelbereich, für die keine Möglichkeit revaskularisierender Maßnahmen (Katheterintervention, Bypass-Operation) mehr besteht, stellt die Therapie mit Stammzellen aus dem Knochenmark eine neuartige Möglichkeit der Behandlung dar, deren Stellenwert im Rahmen unserer randomisierten, placebo-kontrollierten Studie beurteilt werden soll.
Ziel der Studie ist die Verbesserung der peripheren Durchblutung durch eine intraarterielle, lokale Applikation von Knochenmarkszellen, die vermutlich die Angiogenese (Gefäßneubildung) anregen. Die Zielsetzung besteht darin, die Ulcusabheilung zu beschleunigen, Ruheschmerzen zu reduzieren bzw. die Amputation von Zehen oder Gliedmaßen zu verhindern. Die erste Zellgabe erfolgt nach Studienprotokoll randomisiert, placebokontrolliert. Nach 3 Monaten wird eine zweite Zellgabe durchgeführt, bei der jeder Patient Knochenmarkszellen erhält. Diese werden unter Lokalanästhesie (örtlicher Betäubung) aus dem Beckenkamm entnommen und nach Aufreinigung unter Reinraumbedingungen (Blutspendedienst des DRK/Hessen) am gleichen Tag im Rahmen einer Angiografie (Katheteruntersuchung) in die Arterien des minderdurchbluteten Beines injiziert. Alle Patienten werden über 6 Monate nachbeobachtet. (Das Studienprotokoll ist durch die lokale Ethikkommission und das Paul-Ehrlich-Institut genehmigt.)

Publikationen:
Walter DH, Lindhoff-Last E, Zeiher AM. Stammzelltherapie bei pAVK: Erste Studienergebnisse zeigen Sicherheit und Machbarkeit. CardioVasc 2007; 4: 42-44




Charakterisierung von Patienten mit arteriellen Thrombosen bzw. Embolien

Studienleitung:
Dr. med. Dimitrios Zgouras (Facharzt für Innere Medizin)
E-Mail-Kontakt
Projektbeschreibung:
Als häufigste Ursache peripherer arterieller Verschlüsse werden in der Literatur kardiale Emboliequellen genannt. Eine systematische Aufarbeitung bezüglich der Ätiologie arterieller Gefäßverschlüsse existiert jedoch nicht. Ziel unserer Untersuchung ist es, alle Patienten, welche aufgrund einer peripheren arteriellen Okklusion in unserer Klinik in Behandlung sind, zu erfassen und die Genese der Perfusionsstörung zu ermitteln. In eine mit dem Programm Filemaker erstellte Datenbank fließen anamnestische Angaben sowie laborchemische Parameter und die Ergebnisse der durchgeführten apparativen Diagnostik ein. Darüber hinaus interessieren wir uns dafür, ob die klassischen Thrombophilien und neue Genmutationen wie die V617F-Mutation des JAK2-Gens, für die bislang ein Zusammenhang mit Viszeralvenenthrombosen beschrieben ist, hier mitursächlich sind. Ihre Rolle in der Pathogenese arterieller Verschlüsse ist bislang unklar und soll daher näher beleuchtet werden. Die Laborarztpraxis Roskos in Jena (Leiter: Dr. med. M. Roskos) ist bei diesem Projekt unser Kooperationspartner.

auf dem Gebiet der venösen Thromboseforschung

Thrombophilie-Register (MAISTHRO) zur konsekutiven Erfassung von Patienten mit venösen Thromboembolien (Thrombosen und/oder Lungenembolien)

Studienleitung:
Prof. Dr. E. Lindhoff-Last (Leiterin des Schwerpunktes Angiologie/Hämostaselogie)
E-Mail-Kontakt
Projektbeschreibung:
Im deutschsprachigen Raum gibt es bislang kaum epidemiologische Daten zur Prävalenz von thrombophilen Gerinnungsstörungen und deren Beitrag an der Thrombogenese. Zielsetzung ist es zum einen, Aussagen zur Häufigkeit von Thrombophilien und anderen Risikofaktoren bei Patienten mit tiefer Venenthrombose u./o. Lungenembolie (venöse Thromboembolie (VTE)) zu treffen. Aus diesem Grund werden konsekutiv alle Patienten, die in unserem Zentrum mit einer mit objektiven Methoden gesicherten VTE vorstellig werden, in einem Register erfasst. In die Datenbank fließen unter anderem Informationen zu VTE-Risikofaktoren, Diagnostik und Therapie der VTE als auch die Ergebnisse eines bei uns regelmäßig durchgeführten Thrombophilie-Screenings ein. Zusätzlich erfassen wir auch arterielle Thrombosen, eine familiäre Thromboseneigung bzw. Abortneigung bei Frauen.
(Das Studienprotokoll ist über die lokale Ethikkommission genehmigt, und die Studie unter ClinicalTrials.Gov registriert.)

Publikationen:

Linnemann B, Schindewolf M, Zgouras D, Erbe M, Jarosch-Preusche M, Lindhoff-Last E. Are patients with thrombophilia and previous venous thromboembolism at higher risk to arterial thrombosis? Thromb Res 2008; 121: 743-750
Linnemann B, Zgouras D, Schindewolf M, Schwonberg J, Jarosch-Preusche M, Lindhoff-Last E. Impact of sex and traditional cardiovascular risk factors on the risk of recurrent venous thromboembolism: results from the German MAISTHRO Registry. Blood Coagul Fibrinolysis 2008; 19: 159-165
Kahles T, Humpich M, Steinmetz H, Sitzer M, Lindhoff-Last E. Phosphaticylserine IgG and beta-2-glycoprotein I IgA antibodies may be a risk factor for ischaemic stroke. Rheumatology 2005; 44: 1161-1165
Lindhoff-Last E, Bauersachs R, Jesgarz J et al. The german thrombophilia registry. Ann Hematol 2001; 80(Suppl1): A43.


Charakterisierung von Patienten mit seltenen Thromboseformen (z.B. Thrombosen der V. cava inferior, Viszeralvenen, Armvenen)

Studienleitung:
Dr. med. Birgit Linnemann (Ltd. Oberärztin)
E-Mail-Kontakt
Projektbeschreibung:
Basierend auf den Daten unseres Thrombophilie-Registers MAISTHRO werden die Charakteristika von Patienten mit seltenen Thromboseformen (z.B. Thrombosen der V. cava inferior, Viszeralvenen oder Armvenen) herausgearbeitet, wobei ein Schwerpunkt auf der Bedeutung thrombophiler Diathesen bei diesen Thrombosen liegt.
(Die verschiedenen Studienprojekte sind von der Ethikkommission genehmigt und unter ClinicalTrials.Gov registriert.)

Publikationen:

Linnemann B, Meister F, Schwonberg J, Schindewolf M, Zgouras D, Lindhoff-Last E. Hereditary and acquired thrombophilia in patients with upper extremity DVT: results from the MAISTHRO registry. Thromb Haemost 2008; in press
Linnemann B, Schmidt H, Schindewolf M, Erbe M, Zgouras D, Grossmann R, Schambeck C, Lindhoff-Last E. Etiology and VTE risk factor distribution in patients with inferior vena cava thrombosis. Thromb Res 2008; in press





Phänotypisierung und Genotypisierung von Patienten mit seltenen kongenitalen Thrombophilien (z.B. Antithrombin-Mangel, Protein S-Mangel, Protein C-Mangel)

Studienleitung:
Prof. Dr. E. Lindhoff-Last (Leiterin des Schwerpunktes Angiologie/Hämostaselogie)
E-Mail-Kontakt
Kooperationsprojekte mit:
Dr. med. Beate Luxembourg, Blutspendedienst Hessen
E-Mail-Kontakt
Dr. A. Pavlova (Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin, Universitätsklinikum Bonn), Dr. C. Geisen (Institut für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie, DRK-Blutspendedienst Baden-Württemberg - Hessen), Dr. T. Kauke (Abteilung für Transfusionsmedizin u. Hämostaseologie, Klinikum der Universität München).

Projektbeschreibung:
Der angeborene Antithrombin-Mangel ist selten und führt oft in jungem Lebensalter zu Thrombosen oder Embolien. Dabei ist der Antithrombin-Mangel ein heterogener Hämostasedefekt. Es gibt verschiedene Typen des Antithrombin-Mangels, die mit einem unterschiedlich hohen Thromboserisiko assoziiert sind. Verschiedene Typen sind unterdiagnostiziert, da sie zu nur leicht verminderten oder manchmal sogar normalen Werten in verschiedenen Labortesten führen. Zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen und Embolien wird oft Heparin verwendet. Da Antithrombin für die Wirkung von Heparin benötigt wird, kann ein Antithrombin-Mangel zu einer Heparin-Resistenz und damit zu einer verminderten Wirkung von Heparin führen. Patienten, die in unserer Ambulanz vorstellig werden, bieten wir die vollständige Charakterisierung des Antithrombin-Mangels mit einer Einschätzung des Thromboserisikos an, soweit dies anhand von Laborparametern möglich ist. Laborteste können helfen die richtige Dosierung eines Antikoagulans für die Prophylaxe und Therapie bei einem Antithrombin-Mangel zu finden. Die Blutuntersuchungen umfassen funktionelle und immunologische Methoden sowie die Genanalytik. Nach Rücksprache kann auch Blut von niedergelassenen Ärzten oder aus anderen Krankenhäusern zur Charakterisierung eines Antithrombin-Mangels in unser Gerinnungslabor gesendet werden. Ziel der Untersuchungen ist es, die Einschätzung des Thromboserisikos bei verschiedenen Typen des Antithrombin-Mangels sowie die Thromboseprophylaxe und Therapie von Thrombosen und Embolien bei Antithrombin-Mangel zu verbessern.

Sehr viel häufiger als ein angeborener Mangel an Gerinnungsinhibitoren ist ein erworbener Mangel. Insbesondere bei der Diagnostik eines angeborenen Protein S-Mangels ist die Unterscheidung eines erworbenen Protein S-Mangels von einem angeborenen Mangel oft schwierig. Durch die Kombination funktioneller, immunologischer und genanalytischer Diagnostik soll die Diagnostik des angeborenen Protein S-Mangels verbessert werden. Gleiches gilt für den Protein C-Mangel.

Im Rahmen des MAISTHRO-Registers werden die phänotypischen und genotypischen Charakteristika von Patienten mit angeborenem Antithrombin-, Protein S- und Protein C-Mangel erfasst.




Prospektive Studie zur Einstellung der oralen Antikoagulation auf Phenprocoumon (Marcumar®) in Abhängigkeit des Genotyps des Vitamin K-Epoxid-Reduktase-Komplexes (VKORC1)

Studienleitung:
Prof. Dr. E. Lindhoff-Last (Leiterin des Schwerpunktes Angiologie/Hämostaselogie)
E-Mail-Kontakt
Kooperationsprojekt mit:
Dr. med. Beate Luxembourg, Blutspendedienst Hessen
E-Mail-Kontakt
Dr. C. Geisen, Institut für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie, DRK-Blutspendedienst Baden-Württemberg - Hessen

Projektbeschreibung:
Der Vitamin K-Antagonist Marcumar (Wirkstoff Phenprocoumon) wird zur Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Erkrankungen eingesetzt. Vitamin K-Antagonisten zeigen ein nur geringes therapeutisches Fenster. Die Rate an schweren Blutungen wird mit 1% pro Jahr, die kleiner Blutungen mit 6% angegeben Das Blutungsrisiko ist insbesondere zu Beginn einer oralen Antikoagulation mit Marcumar erhöht. Bisher war eine Vorhersage der individuellen Dosis für einen Patienten nicht möglich. Die Dosis musste für jeden Patienten vorsichtig unter regelmäßiger Kontrolle der INR (Internationale normalisierte Ratio) ermittelt werden. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Polymorphismen im Gen des Vitamin K-Epoxid-Reduktase-Komplexes (VKORC1) einen Teil der interindividuell unterschiedlichen Empfindlichkeit auf orale Antikoagulantien erklären. In einer eigenen Untersuchung konnte nachgewiesen werden, dass die zum Erhalt einer therapeutischen Antikoagulation notwendige Phenproumon-Dosis vom VKORC1-Genotyp abhängig ist. In der Studie werden Patienten mit Indikation zur oralen Antikoagulation nach Bestimmung des VKORC1-Genotyps auf Marcumar eingestellt. Ziel der Studie ist nachzuweisen, dass die Einstellung auf Marcumar unter Berücksichtigung des VKORC1-Genotyps (Dosismodifikation nach Genotyp) schneller und sicherer erfolgt als das bisher möglich war.
(Das Studienprotokoll ist durch die lokale Ethikkommission genehmigt.)

auf dem Gebiet der Erforschung von Antikoagulanzien bzw. Antithrombotika

Optimierung der Diagnostik bei Verdacht auf Heparin-induzierte Thrombozytopenie

Studienleitung:
Dr. med. Marc Schindewolf
E-Mail-Kontakt
Projektbeschreibung:
Patienten mit V.a. Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) werden prospektiv klinisch erfasst mit dem Ziel, spezielle Aspekte dieser Erkrankung besser zu charakterisieren und für die klinische Diagnosestellung zu nutzen. Weiterhin sollen an diesem gut charakterisierten Patientenkollektiv neue auf dem Nachweis pathologischer Heparin-Plättchenfaktor 4-Antikörper basierende Testverfahren mit bestehenden Tests verglichen werden.

Publikationen:

Schindewolf M, Kroll H, Ackermann H, Garbaraviciene J, Kaufmann R, Boehncke WH, Ludwig RJ, Lindhoff-Last E. Heparin-induced non-necrotizing skin lesions: rarely associated with heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost. 2010; 8(7): 1486-91.
Schindewolf M, Lindhoff-Last E. Fondaparinux-related thrombocytopenia in a patient with former HIT. Response to Rota et al. (Thromb Haemost 2008; 99: 779-781). Thromb Haemost. 2008; 100(1): 168-9.
Schindewolf M, Lindhoff-Last E. Alternative anticoagulation with danaparoid in two pregnancies in a patient with former heparin-induced thrombocytopenia (HIT), homozygous factor V Leiden mutation, a history of venous thrombosis and recurrent pregnancy losses. Thromb Haemost. 2008; 99(4): 776-8.





Charakterisierung der pharmakologischen Eigenschaften sowie des klinischen Nebenwirkungsspektrums neuer Antithrombotika.

Studienleitung:
Dr. med. Marc Schindewolf
E-Mail-Kontakt
Projektbeschreibung:
Patienten, die mit neuen Antithrombotika (z.B. Fondaparinux, Dabigatran) behandelt werden, werden prospektiv hinsichtlich des klinischen Nebenwirkungsspektrums erfasst unter Korrelation mit ihren pharmakologischen Eigenschaften (z.B. Blutungsneigung, HIT-Risiko).

Publikationen:

Schindewolf M, Scheuermann J, Kroll H, Marzi I, Kaufmann R, Boehncke WH, Ludwig RJ, Lindhoff-Last E. Application, tolerance and safety of fondaparinux therapy in a German hospital: A prospective single-centre experience. Thromb Res. 2011; doi:10.1016/j.thromres.2011.06.008.
Schindewolf M, Kanagendran R, Scheuermann J, Ackermann H, Kaufmann R, Boehncke WH, Ludwig RJ, Wolf Z, Lindhoff-Last E. Phlebologie. 2011; accepted for publication.
Schindewolf M, Scheuermann J, Kroll H, Garbaraviciene J, Hecking C, Marzi I, Wolter M, Kaufmann R, Boehncke WH, Lindhoff-Last E, Ludwig RJ. Low allergenic potential with fondaparinux: results of a prospective investigation. Mayo Clin Proc. 2010; 85(10): 913-9.
Schindewolf M, Ludwig RJ, Wolter M, Hardt K, Kaufmann R, Lindhoff-Last E, Boehncke WH, Kahle B. Diagnosis of heparin-induced delayed type hypersensitivity. Phlebologie. 2010; 39(4): 226-31.
Schindewolf M, Ludwig RJ. Need for an increasing awareness for heparin-induced skin lesions. Exp Rev Dermatol. 2010; 5(1): 1-3
Schindewolf M, Kahle B, Lindhoff-Last E, Ludwig RJ. Heparin-induced skin lesions: More common than suspected. Phlebologie. 2010; 39(1): 5-11.
Schindewolf M, Schwaner S, Wolter M, Kroll H, Recke A, Kaufmann R, Boehncke WH, Lindhoff-Last E, Ludwig RJ. Incidence and causes of heparin-induced skin lesions. CMAJ. 2009; 181(8): 477-81.
Schindewolf M, Ludwig RJ, Wolter M, Himsel A, Zgouras D, Kaufmann R, Boehncke WH, Lindhoff-Last E. Tolerance of fondaparinux in patients with generalized contact dermatitis to heparin. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2008; 22(3): 378-80.
Ludwig RJ, Schindewolf M, Lindhoff-Last E, Boehncke WH. The influence of heparin's molecular weight and the incidence of delayed type hypersensitivity reactions revisited; in response to Grims et al., Br J Dermatol 2007; 157:514-17. Br J Dermatol. 2008; 158(4): 849-51.
Schindewolf M, Magnani HN, Lindhoff-Last E. Danaparoid in pregnancy in cases of heparin intolerance - use in 59 cases. Haemostaseologie. 2007; 27(2): 89-97.
Ludwig RJ, Schindewolf M, Utikal J, Lindhoff-Last E, Boehncke WH. Management of cutaneous type IV hypersensitivity reactions induced by heparin. Thromb Haemost. 2006; 96(5): 611-7.
Ludwig RJ*, Schindewolf M*, Alban S, Kaufmann R, Lindhoff-Last E, Boehncke WH. Molecular weight determines the frequency of delayed type hypersensitivity reactions to heparin and synthetic oligosaccharides. Thromb Haemost. 2005; 94(6): 1265-9. (*equal contributors)
Schindewolf M, Mosch G, Bauersachs RM, Lindhoff-Last E. Safe anticoagulation with danaparoid in pregnancy and lactation. Thromb Haemost. 2004; 92(1): 211.

auf dem Gebiet der Thrombozytenfunktionsdiagnostik

Einfluss verschiedener präanalytischer Parameter auf die Thrombozytenfunktionsdiagnostik

Studienleitung:
Dr. rer. med. Helen Mani
E-Mail-Kontakt
Projektbeschreibung:
Für die derzeit üblichen Verfahren zur Thrombozytenfunktionsdiagnostik wird Citrat-Blut verwendet, dabei können nur für wenige Stunden nach der Blutabnahme zuverlässige Ergebnisse geliefert werden. Mit neuen Abnahmeröhrchen, die verschiedene Antikoagulantien erhalten, kann gegenüber Citrat eine wesentlich höhere Lagerungsstabilität der Proben hinsichtlich der Thrombozyten-Aggregabilität erreicht werden.

Publikationen:

Mani H, Wolf Z, Lindhoff-Last E. [Progress in diagnostic evaluation of platelet function disorders.]Hamostaseologie. 2010 Nov 8;30(4):217-229.
Wolf Z, Mani H, Lindhoff-Last E.[Significance of platelet function tests]Internist (Berl). 2010 Sep;51(9):1095-6, 1098-100, 1102-8
Linnemann B, Schwonberg J, Rechner AR, Mani H, Lindhoff-Last E. Assessment of clopidogrel non-response by the PFA-100 system using the new test cartridge INNOVANCE PFA P2Y. Ann Hematol. 2010 Jun;89(6):597-605.
HellisM, Mani H, Lindhoff-Last E. Improvement in stability of platelet function testing using BAPA- or Hirudin – anticoagulated blood. Clin Chem Lab Med 2009; 47, 9: A55:N14 Mani H, Toennes SW, Linnemann B, Urbanek DA, Schwonberg J, Kauert GF, Lindhoff-Last E. Determination of clopidogrel main metabolite in plasma: a useful tool for monitoring therapy?Ther Drug Monit. 2008 Feb;30(1):84-9.
Linnemann B, Schwonberg J, Mani H, Prochnow S, Lindhoff-Last E. Standardization of light transmittance aggregometry for monitoring antiplatelet therapy: an adjustment for platelet count is not necessary.J Thromb Haemost. 2008 Apr;6(4):677-83.
Mani H, Linnemann B, Luxembourg B, Kirchmayr K, Lindhoff-Last E.Response to aspirin and clopidogrel monitored with different platelet function methods.Platelets. 2006 Aug;17(5):303-10.
Mani H, Luxembourg B, Kläffling C, Erbe M, Lindhoff-Last E.Use of native or platelet count adjusted platelet rich plasma for platelet aggregation measurements.J Clin Pathol. 2005 Jul;58(7):747-50.
Mani H, Kirchmayr K, Kläffling C, Schindewolf M, Luxembourg B, Linnemann B, Lindhoff-Last E. Influence of blood collection techniques on platelet function.Platelets. 2004 Aug;15(5):315-8.

Thrombozytenfunktionsdiagnostik am Durchflusszytometer

Studienleitung:
Dr. med. Zsuzsanna Wolf
E-Mail-Kontakt
Projektbeschreibung:
In unserem Spezialgerinnungslabor sollen verschiedene Möglichkeiten der Thrombozytenfunktionsdiagnostik am Durchflusszytometer etabliert werden.